Наистина ли работи NAD+? Защо този коензим може да бъде ключов за борба с стареенето

‌‌‌Какво е NAD+?

Никотинамид аденин динуклеотид (NAD+)се намира във всички живи клетки. NAD+, никотинамид аденин динуклеотид, е активната форма навитамин В3. Въпреки че често срещаните форми на B3 като ниацин и ниацинамид съществуват като хранителни добавки от десетилетия, новите и по-специализирани добавки за повишаване на NAD+, катоникотинамид мононуклеотид (NMN)иникотинамид рибозид (NR),получават много научни доказателства, че работят в борбата срещу някои от ключовите аспекти на клетъчното стареене.^1-4

NAD+участва в много клетъчни процеси, включително производство на енергия, клетъчен ремонт и оптимизиране на цялостната клетъчна функция. Тъй като нивата на NAD+спадат със стареенетодори при адекватен прием на ниацин или ниацинамид, възстановяването на изчерпаните нива на NAD+ се появява като част от стратегия против стареене, както и от стратегия за насърчаване на клетъчното здраве.^1,2

‌‌‌Каква е функцията на NAD+?

NAD+е една от най-важните молекули в човешкото тяло и се нарича „универсален носител на електрони“ в тялото. Водата се нарича „универсален разтворител“. И двете са еднакво важни за нашето здраве.

За да разберете NAD+, първо е важно да разберете водорода. Водородният атом се състои от положително зареден протон и отрицателно зареден електрон. Ако водородният атом загуби своя електрон, той става положително зареден. И ако получи допълнителен електрон, той става отрицателно зареден. Водородът няма заряд, когато един протон е сдвоен с един електрон.

+ в NAD+ представлява молекулата NAD е положително заредена, защото съдържа положително зареден водороден протон без електрон. В някои химични реакции NAD+ може да приеме отрицателно зареден водород, който съдържа два електрона, за да образуваNADH. Точно както монетата има две страни, NAD+ и NADH са известни като „окислителна двойка“, термин, който се използва за описание на две форми на една и съща молекула, които или печелят, или губят електрони. Окислително-редукционните реакции включват натрупване или загуба на електрони. В тази реакция на NAD+ към NADH нетната печалба е един отрицателно зареден електрон за неутрализиране на положителния заряд на NAD+. Тъй като NADH няма заряд, той няма знака +. Той е без зареждане, но все още е важен.

NAD+е от решаващо значение за производството на енергия

И NAD+, иNADHса от решаващо значение за правилното функциониране на нашите клетки. Те са необходими за производството на енергия. Те също са необходими за преобразуване на молекулите в техните активни форми. Например,коензим Q10е един от най-важните клетъчни антиоксиданти и също е жизненоважен за производството на клетъчна енергия в митохондриите. След като CoQ10 свърши работата си, той се променя от активната си форма (убихинол) в неактивната си форма (убихинон). За да регенерира CoQ10 до активната си форма, NADH дава един водород и един електрон убихинон, за да образува убихинол. Кислородната молекула улавя допълнителния електро, n и след това NADH се превръща обратно в NAD+.

Реакциите, в които участва NAD+, са различни от NADH. Клетката се нуждае от тях и двете, защото NADH не може да направи това, което NAD+ може да направи, и обратно. Клетките се нуждаят както от NAD+, така и от NADH, за да произвеждат клетъчна енергия, както и да изграждат или възстановяват молекули, включително ДНК, клетъчни мембрани, протеини и хормони.

Разликата между NAD+и NADH

NAD+ и NADH действат върху различни молекули. NAD+е особено важен, за да позволи на редица специализирани съединения, които регулират клетъчната функция, да вършат своята работа. Например, NAD+е от решаващо значение за правилното функциониране на сиртуините. Без NAD+ тези клетъчни протеини не се активират за борба с клетъчното стареене и регулиране на възпалението. Активираните от NAD+ сиртуини също насърчават правилния метаболизъм, включително контрол на кръвната захар и телесното тегло.⁵

Друг голям ефект против стареене на NAD+е, че той забавя генетичния часовник, тиктакащ във всяка клетка. Този часовник определя кога настъпва старостта и включва дължината на теломерите като сигнал. Теломерите са сегментите на крайната капачка на ДНК (нашият генетичен материал). Колкото по-къса става теломерът, толкова повече влияе върху генната експресия. Резултатът е клетъчно стареене. NAD+ е едно от ключовите съединения, които се борят срещу скъсяването на теломерите.^1,2,5

‌‌Последствия от стареенето и по-ниските нива на NAD+

NAD+е много важна клетъчна молекула. Една от причините клетките да започнат да губят правилното функциониране със стареенето е, че нивата на NAD+са склонни да намаляват с напредването на възрастта. В резултат на това ниските нива на NAD+ могат да доведат до:^1,2,5

• Спад в метаболизма, водещ до наддаване на тегло и лош контрол на кръвната захар
• Умора
• Намалено здраве на кръвоносните съдове
• Свързана с възрастта загуба на мускули (саркопения)
• Загуба на паметта, свързана със стареенето и умствен спад
• Загуба на зрението и слуха, свързана със стареенето

‌‌‌Предотвратяване на свързания с възрастта спад на NAD+

Голямата причина нивата на NAD+намаляват със стареенето е хроничното възпаление. Терминът възпаление е използван за обозначаване на вредния ефект, който хроничното, нискостепенно възпаление има върху ускоряването на стареенето.

Едно от последствията от възпалението е спад на NAD +. Възпалението причинява увеличаване на клетъчния ензим, наречен CD38. Този ензим разгражда NAD+ и всъщност неговите предшественици.^6,7За щастие, растителните полифеноли каторесвератрол,кверцетин, лутеолин и евентуално други могат да намалят активността на CD38.^8,9

Друг фактор, който е важен за поддържането на нивата на NAD+, е възстановяването на NAD+ отNADH, когато приема електрон. Специфичен ензим, известен като NQO1 , е в състояние да възстанови NAD+. Значението на това преобразуване е очевидно, тъй като генът NQO1 е наричан „ген за дълголетието“.

Твърде малко NQO1 е свързано с нарушена детоксикация, по-ниски енергийни нива и променена клетъчна функция. NQO1 работи с NADH, преобразувайкиCoQ10от неговата неактивна форма (убихинон) в активната му форма (убихинол) и в процеса също произвежда NAD+. NQO1 също е важен за активирането на витамин К, за да му позволи да функционира в съсирването на кръвта, здравето на костите и други функции.

Важна цел за борба с стареенето е увеличаването на експресията на този NQO1 ген. Тази цел може да бъде постигната чрез индуциране на протеин, известен като Nrf2 и редуциран от друг известен BET протеин. Отново тази цел се постига чрез полифеноли, особеноресвератрол. И тъй като ресвератролът може директно да увеличи активността на NQO1 , както и да увеличи Nrf2 и да намали BET протеините заедно с CD38 и възпалението, има значителна причина да се използва ресвератрол заедно с NAD+прекурсори за повишаване на нивата на NAD+.^5,10,11

В допълнение, ресвератролът упражнява свои собствени преки действия, както и засилва ефектите против стареене на сиртуините. Клиничните проучвания показват, че ресвератролът може да помогне в борбата с възпалението и да засили умствената функция.^12,13Обичайната доза ресвератрол е 500 до 1000 mg на ден.

‌‌Ефективни ли са добавките за повишаване на NAD+?

Като се има предвид значението на NAD+ за правилната клетъчна функция и борбата с процеса на стареене, стратегиите за повишаване на NAD+ чрез добавка сникотинамид мононуклеотид (NMN)иникотинамид рибозид (NR)набират популярност.

Доказано е, че и двете подобрени форми навитамин В3повишават нивата на NAD+ и поддържат тези нива при продължителна употреба. Всъщност NR и NMN се наричат NAD+бустери в медицинската литература, тъй като увеличават нивата на NAD+толкова ефективно.

Много предклинични проучвания показват, че добавки за повишаване на NAD+като NR и NMN могат да подобрят различни класически отличителни характеристики на клетъчното стареене.^3,4Нарастващите научни изследвания, понастоящем над 100 проучвания, доведоха до голям ентусиазъм за възможните антистареещи ефекти на NMN и NR. Те са в процес на проверка в клинични изпитвания при хора. В момента има повече от 40 клинични изпитвания при хора в процес или с NMN или NR, за да се оценят многобройните му ползи за здравето, включително подобрената функция на мозъка, сърдечно-съдовата система и метаболизма. Така че скоро ще има много повече данни. Кои данни съществуват, вече са доста обнадеждаващи.

‌‌‌Какво да използвам? NMN или NR?

Повечето от съществуващите клинични данни за хора са използвалиникотинамид рибозид (NR), с акцент върху неговите ефекти върху когнитивната функция, настроението, метаболизма, оксидативния стрес, съдовото здраве, здравето на черния дроб и контрола на кръвната захар. Общо девет клинични изпитвания при хора с NR показват, че повишава нивата на NAD+, но като цяло резултатите за подобряване на различни здравословни предизвикателства не дават последователни резултати.³

Най-последователните констатации с NR са за подобряване на мозъчната функция и насърчаване на съдовото здраве. Много експерти, най-вече д-р Дейвид Синклер от Харвард, смятат, ченикотинамид мононуклеотид (NMN)е най-добрият NAD+бустер и той лично приема 1000 mg дневно (както и 1000 mg ресвератрол). Има много причини да се смята, че NMN ще покаже по-добри клинични резултати от NR.¹⁴

Докато и NR, и NMN повишават NAD+, има някои предложени предимства за NMN.^14-16Тъй като NMN е една стъпка по-близо до производството на NAD+ и е идентифициран специфичен транспортер, който захранва NMN директно в клетките, той може да бъде по-добре използван от NR. За разлика от това, въпреки че някои орални NR се доставят до тъканите без промяна, сега изглежда, че голяма част от NR, който се поглъща, се разгражда до обикновен ниацинамид. Това може да е проблем, тъй като води до някои механизми за обратна връзка, които нарушават NAD+, а ниацинамидът е мощен инхибитор на активността на сиртуина.^17,18

Това превръщане на голяма част от перорално погълнатия NR в ниацинамид може да бъде друга причина да се обясни защо изследванията при животни показват, че NMN произвежда по-силен и по-широк спектър от полезни ефекти от NR. Например, в проучване при мишки, NMN демонстрира широк спектър от подобрения в свързания с възрастта физиологичен спад. Мишките получават NMN в продължение на повече от година и бяха открити подобрения в митохондриалното и метаболитното функциониране, инсулиновата чувствителност и липидния метаболизъм, костната плътност, зрението и имунната функция.¹⁹Мишките, на които е даден NMN, също имат повишаване на издръжливостта и физическия капацитет до 80%. Тези ефекти не са предизвикани от NR.

В мишките модели на стареене на мозъка е доказано, че както NMN, така и NR намаляват натрупването на бета-амилоид, ключово съединение, което води до нарушена мозъчна функция.^20,21NR има очевидно предимство тук, тъй като също е показано, че подобрява познанието.²¹

Заедно с д-р Дейвид Синклер от Харвард, друг водещ изследовател по NMN е д-р Шин-ичиро Имай от Медицинския факултет на Вашингтонския университет в Сейнт Луис, Мисури. Изследванията му върху мишки показват, че NMN произвежда категорични ефекти за забавяне на признаците на стареене, както и за повишаване на енергията и метаболизма. Според д-р Имай, ако тези резултати при мишки се превърнат в хора, те показват, че добавката с NMN може значително да подобри биологичната възраст на човека, възрастта, в която тялото функционира, както е отразено в измерването на различни биомаркери.

‌‌‌Дозировка и странични ефекти

Като цяло дозата заникотинамид мононуклеотид (NMN), който се изследва, е 250 до 500 mg на ден, докатоникотинамид рибозид (NR)се дава в доза от 1000 mg на ден. Доказано е, че тези нива на дозиране се понасят добре и без странични ефекти или лекарствени взаимодействия.^16,22

Препратки:

1. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+метаболизъм и неговите роли в клетъчните процеси по време на стареене. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021 февруари; 22 (2): 119-141.
2. Гилмор Б.К., Гудмундсруд Р, Франк Дж и др. Насочване на NAD+в транслационни изследвания за облекчаване на заболявания и състояния на метаболитен стрес и стареене. Разработка на стареенето на Мех 2020 март; 186:111208
3. Hong W, Mo F, Zhang Z, Huang M, Wei X. Никотинамиден мононуклеотид: обещаваща молекула за терапия на различни заболявания чрез насочване към метаболизма на NAD +. Биол за разработчици на предната клетка 2020 г. 28 април; 8:246 г.
4. Мехмел М, Йованович Н, Шпиц У. Никотинамид рибозид - Текущото състояние на изследванията и терапевтичните приложения. Хранителни вещества. 2020 г. 31 май; 12 (6): 1616.
5. Бонковски MS, Синклер Д.А. Забавяне на стареенето по дизайн: повишаване на NAD+и сиртуин-активиращи съединения. Нат Рев Мол Кел Биол. 2016 ноември; 17 (11): 679-690.
6. Чини CCS, Пеклат ТР, Уорнър ГМ и др. CD38 ектоензимът в имунните клетки се индуцира по време на стареене и регулира нивата на NAD+и NMN. Нат Метаб. 2020 ноември; 2 (11): 1284-1304.
7. Камахо-Перейра Дж, Тараго МГ, Чини CCS и др. CD38 диктува свързания с възрастта спад на NAD и митохондриална дисфункция чрез SIRT3-зависим механизъм. Клетъчен метаб. 2016; 23 (6): 1127-1139.
8. Ruan Q, Ruan J, Zhang W, Qian F, Yu Z. Насочване на NAD+деградация: Терапевтичният потенциал на флавоноидите за болестта на Алцхаймер и когнитивната слабост. Фармакол Рес. 2018 февруари; 128:345-358.
9. Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H. Флавоноиди като инхибитори на човешки CD38. Биоорг Мед Хем Лет. 2011 г. 1 юли; 21 (13): 3939-42.
10. Farkhondeh T, Folgado SL, Pourbagher-Shahri AM, Ashrafizadeh M, Samarghandian S. Терапевтичният ефект на ресвератрол: Фокусиране върху сигналния път Nrf2. Биомед Фармакотер. 2020 юли; 127:110234.
11. Труонг В.Л., Джун М, Джонг ЮС. Роля на ресвератрол в регулирането на клетъчните защитни системи срещу оксидативен стрес. Биофактори. 2018 януари; 44 (1): 36-49.
12. Koushki M, Dashatan NA, Meshkani R. Ефект на добавката с ресвератрол върху възпалителни маркери: систематичен преглед и мета-анализ на рандомизирани контролирани изпитвания. Клин Тер. 2018 юли; 40 (7): 1180-1192.e5.
13. Маркс В, Кели Дж.Т., Маршал С и др. Ефект от добавката с ресвератрол върху когнитивните показатели и настроението при възрастни: систематичен преглед на литературата и мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания. Nutr Rev. 2018 г. 1 юни; 76 (6): 432-443.
14. Shade C. Науката зад NMN-A стабилен, надежден NAD+активатор и молекула против стареене. Интегр Мед (Енцинитас). 2020; 19 (1) :12-14
15. Еърхарт SE, Ширеман ЛМ, Рислер ЛДЖ и др. Отворено, нерандомизирано проучване на фармакокинетиката на хранителната добавка никотинамид рибозид (NR) и нейните ефекти върху нивата на NAD+ в кръвта при здрави доброволци. PLoS One. 2017 г. 6 декември; 12 (12): e0186459.
16. Ири Дж, Инагаки Е, Фуджита М и др. Ефект от пероралното приложение на никотинамид мононуклеотид върху клиничните параметри и нивата на никотинамидния метаболит при здрави японски мъже. Ендоцр Дж. 2020 г. 28 февруари; 67 (2): 153-160.
17. Avalos JL, Bever KM, Wolberger C. Механизъм на инхибиране на сиртуина от никотинамид: промяна на NAD (+) косубстратната специфичност на Sir2 ензим. Молова клетка. 2005 г. 18 март; 17 (6): 855-68.
18. Guan X, Lin P, Knoll E, Chakrabarti R. Механизъм на инхибиране на човешкия сиртуинов ензим SIRT3 чрез никотинамид: изчислителни и експериментални изследвания. PLoS One. 2014 г. 15 септември; 9 (9): e107729.
19. Милс КФ, Йошида С, Щайн ЛР и др. Дългосрочното приложение на никотинамид мононуклеотид смекчава свързания с възрастта физиологичен спад при мишки. Клетъчен метаб. 2016; 24 (6): 795-806.
20. Yao Z, Yang W, Gao Z, Jia P. Никотинамидният мононуклеотид инхибира активирането на JNK, за да обърне болестта на Алцхаймер. Неврологични издания 2017 г. 24 април; 647:133-140.
21. Си Х, Гао Ю, Зенг М и др. Никотинамидната рибоза подобрява когнитивното увреждане на възрастните мишки и моделните мишки на болестта на Алцхаймер. Метаб. Мозък декември 2019 г.; 34:353 —366.
22. Мартенс КР, Денман Б.А., Мацо МР. Хроничната добавка на никотинамид рибозид се понася добре и повишава NAD+при здрави възрастни на средна възраст и по-възрастни хора. Нат Комун. 2018 г. 29 март; 9 (1): 1286.