Какво е NAD+? Как да повишите нивата с добавки

Всички ние искаме повече енергия. Но откъде идва енергията? На клетъчно ниво всичко започва с NAD+ (никотинамид аденин динуклеотид).

Всяка клетка в тялото ви зависи от него. В основата на метаболизма NAD+ пренася богати на енергия електрони в митохондриите, където те се превръщат в АТФ - универсалната енергийна валута на живота. Без него клетките ви не биха могли да задвижват сърдечен ритъм, мускулна контракция или мисъл. NAD+ също така захранва ензими, които следят ДНК за увреждания, координират защитните механизми и помагат на клетките да преминат в режим на възстановяване.¹ 

В този смисъл NAD+ е едновременно кабелът, който пренася енергия, и аварийният екип, който се втурва, когато нещо се повреди.

Уловката е, че NAD+ не остава постоянен. Към средната възраст нивата могат да спаднат наполовина от пиковите стойности в младостта. С намаляването на запасите от NAD+ енергията намалява, а системите за възстановяване отслабват, което води до разпадане на системата.*

Затова не е чудно, че NAD+ е в центъра на вниманието на науката за стареенето. При животните допълването на NAD+ връща уморените клетки към живот. Може ли същото да се направи и за нас? Отговорът е по-сложен, отколкото изглежда, и именно от тази сложност започва истинската история.*

Какво прави NAD+ в организма? 

НАД+ играе две главни роли в биологията: захранва с енергия и позволява възстановяване.

Преди да се превърне в използваема енергия, всяка приета калория трябва да премине през редица стъпки. На всеки етап NAD+ улавя високоенергийни електрони и ги предава на митохондриите, които произвеждат АТФ.² 

NAD+ също така захранва ензими, които помагат на клетките да се адаптират към стреса и да му устоят. Най-известните от тях са сиртуините - семейство протеини, които действат като молекулярни регулатори на устойчивостта. Те поддържат ефикасността на митохондриите, намаляват окислителните разливи и реагират на стреса, като успокояват възпалителните сигнали и активират защитните пътища.³ При животински модели е доказано, че увеличаването на тези ензими удължава продължителността на живота с до 16 %, както и запазва младостта на мускулите и метаболизма^.4 

Друга NAD+-зависима група, PARPs (поли-АДП рибозополимерази), патрулира ДНК за увреждания. Всяка клетка се сблъсква с хиляди увреждания всеки ден и PARP използват NAD+, за да изградят вериги, които призовават екипа за възстановяване.⁵ 

Столетниците са реално доказателство за значението на тази система. Хората, които достигат 100 и повече години, показват по-силна активност на PARP от по-младите, което подсказва за необичайно силен капацитет за възстановяване на ДНК.⁶ 

Но ето го и проблемът. Всеки път, когато PARP се задейства, той изгаря молекули NAD+. Тъй като с възрастта уврежданията на ДНК се увеличават, активността на PARP изчерпва резервоара, оставяйки по-малко NAD+ за сиртуините и за енергийния метаболизъм.⁷ Това води до клетъчна борба за намаляващ ресурс. 

Така стигаме до същността на проблема. 

Какво се случва с NAD+ с напредването на възрастта?

Нивата на NAD+ постоянно намаляват с възрастта, като в зряла възраст спадат с около 4% всяка година. Това може да не звучи много, но се натрупва бързо. Когато навършите 40 години, NAD+ може да е намалял с повече от една трета в сравнение с 20-те години.⁸ И оттам нататък нещата вървят само надолу.

Когато НАД+ се изгуби, ензимите, които зависят от него, започват да отслабват. А вътре в клетката таксата е ясна. 

При стареещите мишки митохондриите произвеждат само около половината от АТФ на младини, буквално половината от енергията, която клетките им някога са имали. И този недостиг е пряко свързан с намаляването на NAD+ и отслабващата активност на сиртуина.⁹ 

И все пак картината не е толкова мрачна. 

Когато учените възстановили NAD+ при същите гризачи, митохондриите им се върнали към младежката си работоспособност. Производството на АТФ се възстановява, активността на сиртуините се засилва и клетките ефективно презареждат енергийните си запаси.

Така че очевидният въпрос е дали бихме могли да направим същото нещо при хората?

Можем ли просто да добавяме NAD+ директно?

Решението изглежда просто: просто сложете NAD+ в хапче! Но биологията, както винаги, не го прави толкова лесно.

В храносмилателния тракт NAD+ се разгражда от ензими, преди да достигне до кръвта. Клетките ви виждат фрагменти, а не цялостната молекула, а рециклирането на тези части не е много ефективно.¹⁰ 

Вместо това организмът предпочита да усвоява по-малки форми на витамин В3 . , след което възстановява НАД+ в клетките чрез установените метаболитни пътища. Ето защо се фокусираме върху тези прекурсори, а не върху самия NAD+.

Как тялото произвежда NAD+?

Тъй като NAD+ не може да бъде поет цял, клетките разчитат на вътрешни линии за производството му. 

Различните форми на В3 разчитат на различни биологични пътища, като на практика поемат по отделни маршрути, които се събират в NAD+.

Ниацин

Ниацинът се захранва от пътя на Прейс-Хандлер - специализиран път към NAD+, който протича особено силно в черния дроб, бъбреците и червата.¹² Тези органи са промишлените центрове на организма: управляват кръвната захар, разграждат мазнините, детоксикират химикалите и обработват хранителните вещества. При всички тези процеси се изразходват огромни количества NAD+. 

Но има проблем. В по-високи дози ниацинът причинява неприятно зачервяване и други странични ефекти. ,¹³ , поради което е трудно да се разчита само на ниацин за поддържане на NAD+. 

Ниацинамид

Ниацинамидът (NAM) действа по пътя на спасяването - основният път за рециклиране на NAD+ в организма. Всеки път, когато се използва NAD+, той оставя след себе си ниацинамид.¹⁴ Вместо да го оставят да се разпилее, клетките го възстановяват и го връщат обратно по пътя на спасяването, за да създадат нов NAD+. 

Този път е в основата на метаболизма на NAD+ в целия организъм. Той е особено горещ в тъканите с високи изисквания като скелетните мускули, мозъка . и имунната система - където оборотът на NAD+ е безмилостен, за да захранва движението, познанието и защитата.¹⁵ 

Отново има компромис. При висок прием излишъкът от ниацинамид трябва да се изчисти. Организмът прави това, като го метилира, т.е. присъединява метилови групи, взети от хранителни вещества като фолат или SAMe.¹⁶ Това изчистване може да изчерпи молекулярните ресурси, необходими за други дейности, като например възстановяване на ДНК и производство на невротрансмитери. 

Никотинамид рибозид (NR)

Никотинамид рибозид (NR) е късно допълнение към групата В3, идентифицирано за първи път през 2004 г..¹⁷ Това, което го отличава, е, че той има свои собствени специализирани ензими, NR кинази, които действат като потребителски вход към NAD+, включвайки го директно в пътя на спасяването. Забележително е, че този специализиран механизъм се е запазил от дрождите до хората, сякаш биологията е определила този път като "твърде важен, за да бъде загубен".

Тази ефективност се проявява в хората. Сред всички прекурсори на NAD+, NR има най-силни резултати за безопасност и ефективност при хората и може значително да увеличи NAD+ при сравнително ниски дози. В клинично изпитване от 2019 г. дневна доза от само 300 mg повишава NAD+ в кръвта с около 50% за осем седмици.¹⁸* 

Всеки от тези прекурсори разказва различна част от историята на NAD+. Нито една от тях не е перфектна сама по себе си, но заедно те разкриват стратегия за поддържане на NAD+. 

Ето как да го приложите.

Как трябва да мислим за поддържането на NAD+?

1. Използване на системите за архивиране на биологията

Прекурсорите на NAD+ не се движат по един и същи път и не достигат до едни и същи дестинации с еднаква ефективност. 

• Ниацинът се включва в път, който е най-активен в метаболитни центрове като червата.¹² 
• Ниацинамидът действа по пътя на спасяването, който е особено важен в тъканите с висока степен на обратност като имунната система и мозъка.¹⁵
• Никотинамид рибозидът също се включва в спасителния път, но разчита на собствени ензими (NRK), които са особено активни в черния дроб. , бъбреците и мускулите.^19,20 

Това "разделение на труда" предполага, че умерените дози от повече от един прекурсор могат да отразяват по-добре собствения дизайн на биологията, като разпределят натоварването, вместо да натоварват прекомерно един път.

Основен извод: Използвайте комбинация от прекурсори на NAD+, като ниацин, ниацинамид и NR, за по-широка подкрепа.

2. Балансиране на тежестта на метилирането

Излишъкът от ниацинамид (и в по-малка степен от други В3) трябва да бъде изчистен. Организмът прави това чрез свързване на метилови групи, които се използват и за възстановяване на ДНК, невротрансмитери и детоксикация. С течение на времето високите дози могат да натоварят тази система.

Основен извод: Свържете всички прекурсори на NAD+ с метилови донори, като например метилфолат. , витамин В12, и бетаин (или холин), за да поддържате баланс.*

3. Настройване на системата за спасяване

Осигуряването на прекурсори не е цялата история. Също толкова важно е колко добре организмът рециклира NAD+, след като той е бил използван. Тази работа по рециклирането зависи от ензим, наречен NAMPT (никотинамид фосфорибозилтрансфераза).¹⁴ Колкото по-активен е NAMPT, толкова по-ефективно клетките могат да разтеглят всяка молекула NAD+. 

Определени растителни съединения могат да помогнат за промяна на баланса. Когато растенията са подложени на стрес, например от вредители или силна слънчева светлина, те генерират защитни съединения, които, когато ги консумираме, действат като леки сигнали за стрес за нашите собствени клетки.²¹

Ресвератролът е ярък пример за това. При ниски до умерени дози той стимулира митохондриите да работят по-ефективно и активира NAMPT, като потенциално повишава ефективността на рециклирането на NAD+.^22,23*

Проантоцианидините от гроздови семена са друг интересен кандидат за тази роля. При експерименти с животни е доказано, че те увеличават NAMPT и повишават NAD+ в определени тъкани.^24,25 

Тези растителни сигнали действат като фини биохимични подтици, които ви помагат да използвате повече от всяка молекула NAD+.

Ключов извод: Прекурсорите на NAD+ се комбинират с бустери от растителен произход, като ресвератрол или проантоцианидини от гроздови семена.

*Тези твърдения не са оценени от Агенцията по храните и лекарствата. Този продукт не е предназначен за диагностициране, лечение, излекуване или предотвратяване на заболявания.

Препратки:

1. Cantó C, Menzies KJ, Auwerx J. Метаболизмът на NAD(+) и контролът на енергийната хомеостаза: баланс между митохондриите и ядрото. Cell Metab. 2015;22(1):31-53.
2. Bogan KL, Brenner C. Никотинова киселина, никотинамид и никотинамид рибозид: молекулярна оценка на витамините-прекурсори на NAD+ в храненето на човека. Annu Rev Nutr. 2008;28:115-30.
3. Sharma A, Mahur P, Muthukumaran J, Singh AK, Jain M. Осветляване на структурата, функцията и регулирането на човешките сиртуини: цялостен преглед. 3 Biotech. 2023;13(1):29.
4. Satoh A, Brace CS, Rensing N, Cliften P, Wozniak DF, Herzog ED, Yamada KA, Imai S. Sirt1 удължава продължителността на живота и забавя стареенето при мишки чрез регулацията на хомеобекса Nk2 1 в ДМХ и ЛХ. Cell Metab. 2013;18(3):416-30.
5. Wilk A, Hayat F, Cunningham R, Li J, Garavaglia S, Zamani L, Ferraris DM, Sykora P, Andrews J, Clark J, Davis A, Chaloin L, Rizzi M, Migaud M, Sobol RW. Извънклетъчният NAD+ повишава PARP-зависимия капацитет за възстановяване на ДНК независимо от активността на CD73. Sci Rep. 2020;10(1):651.
6. Muiras ML, Müller M, Schächter F, Bürkle A. Повишена активност на поли(АДП-рибоза) полимеразата в лимфобластоидни клетъчни линии от столетници. J Mol Med (Berl). 1998;76(5):346-54.
7. Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Свързани с възрастта промени в оксидативния стрес и метаболизма на NAD+ в човешка тъкан. PLoS One. 2012;7(7):e42357.
8. Clement J, Wong M, Poljak A, Sachdev P, Braidy N. Метаболомът на NAD+ в плазмата е дисрегулиран при "нормално" стареене. Rejuvenation Res. 2019;22(2):121-30.
9. Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, Montgomery MK, Rajman L, White JP, Teodoro JS, Wrann CD, Hubbard BP, Mercken EM, Palmeira CM, de Cabo R, Rolo AP, Turner N, Bell EL, Sinclair DA. Намаляването на NAD+ предизвиква псевдохипоксично състояние, което нарушава ядрено-митохондриалната комуникация по време на стареенето. Клетка. 2013;155(7):1624-38.
10. She J, Sheng R, Qin ZH. Фармакология и потенциални последици от прекурсорите на никотинамид аденин динуклеотида. Дис. на стареене. 2021;12(8):1879-97.
11. Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. Метаболизъм на NAD+ и ролята му в клетъчните процеси по време на стареенето. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):119-41.
12. Hara N, Yamada K, Shibata T, Osago H, Hashimoto T, Tsuchiya M. Повишаване на клетъчните нива на НАД от никотинова киселина и участие на фосфорибозилтрансферазата на никотиновата киселина в човешки клетки. J Biol Chem. 2007;282(34):24574-82.
13. Javaid A, Mudavath SL. Ниацин-индуцирано зачервяване: механизъм, патофизиология и бъдещи перспективи. Arch Biochem Biophys. 2024;761:110163.
14. Revollo JR, Grimm AA, Imai S. Пътят на биосинтеза на НАД с посредничеството на никотинамид фосфорибозилтрансферазата регулира активността на Sir2 в клетките на бозайниците. J Biol Chem. 2004;279(49):50754-63.
15. Peng A, Li J, Xing J, Yao Y, Niu X, Zhang K. Функцията на никотинамид фосфорибозилтрансферазата (NAMPT) и нейната роля при заболявания. Front Mol Biosci. 2024;11:1480617.
16. Kraus D, Yang Q, Kong D, Banks AS, Zhang L, Rodgers JT, Pirinen E, Pulinilkunnil TC, Gong F, Wang YC, Cen Y, Sauve AA, Asara JM, Peroni OD, Monia BP, Bhanot S, Alhonen L, Puigserver P, Kahn BB. Свалянето на никотинамид N-метилтрансферазата предпазва от предизвикано от диета затлъстяване. Природа. 2014;508(7495):258-62.
17. Bieganowski P, Brenner C. Откриването на никотинамид рибозида като хранително вещество и запазените NRK гени установяват независим от Прейс-Хандлер път до NAD+ при гъбите и хората. Клетка. 2004;117(4):495-502.
18. Conze D, Brenner C, Kruger CL. Безопасност и метаболизъм на дългосрочното приложение на NIAGEN (никотинамид рибозид хлорид) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване на здрави възрастни с наднормено тегло. Sci Rep. 2019;9(1):9772.
19. Ratajczak J, Joffraud M, Trammell SA, Ras R, Canela N, Boutant M, Kulkarni SS, Rodrigues M, Redpath P, Migaud ME, Auwerx J, Yanes O, Brenner C, Cantó C. NRK1 контролира метаболизма на никотинамидния мононуклеотид и никотинамидния рибозид в клетките на бозайниците. Nat Commun. 2016;7:13103.
20. Fletcher RS, Ratajczak J, Doig CL, Oakey LA, Callingham R, Da Silva Xavier G, Garten A, Elhassan YS, Redpath P, Migaud ME, Philp A, Brenner C, Cantó C, Lavery GG. Никотинамид рибозид киназите проявяват излишък в посредничеството на метаболизма на никотинамид мононуклеотида и никотинамид рибозида в клетките на скелетните мускули. Mol Metab. 2017;6(8):819-32.
21. Stiller A, Garrison K, Gurdyumov K, Kenner J, Yasmin F, Yates P, Song BH. От борба с твари до спасяване на живот: полифеноли в растителната защита и човешкото здраве. Int J Mol Sci. 2021;22(16):8995.
22. S, Penke M, Gorski T, Petzold-Quinque S, Damm G, Gebhardt R, Kiess W, Garten A. Ресвератролът регулира диференциално NAMPT и SIRT1 в хепатокарциномни клетки и първични човешки хепатоцити. PLoS One. 2014;9(3):e91045.
23. Lan F, Weikel KA, Cacicedo JM, Ido Y. Активирането на АМР-активираната протеин киназа, предизвикано от ресвератрол, зависи от клетъчния тип: поуки от фундаментални изследвания за клинично приложение. Хранителни вещества. 2017;9(7):751.
24. Ribas-Latre A, Baselga-Escudero L, Casanova E, Arola-Arnal A, Salvadó MJ, Bladé C, Arola L. Хранителните проантоцианидини модулират ацетилирането на BMAL1, експресията на Nampt и нивата на NAD в черния дроб на плъхове. Sci Rep. 2015;5:10954.
25. Aragonès G, Suárez M, Ardid-Ruiz A, Vinaixa M, Rodríguez MA, Correig X, Arola L, Bladé C. Хранителните проантоцианидини стимулират чернодробния метаболизъм на NAD+ и експресията и активността на SIRT1 по дозозависим начин при здрави плъхове. Sci Rep. 2016;6:24977.