Никотинамид рибозид (NR) спрямо Никотинамиден мононуклеотид (NMN): Каква е разликата?

Какво представляват прекурсорите на NAD+?

Никотинамидният рибозид (NR) и никотинамидният мононуклеотид (NMN) са прекурсори на NAD+, което означава, че повишават нивата на NAD+ в организма. Употребата на перорални прекурсори на NAD+, по-специално никотинамид рибозид (NR) и никотинамид мононуклеотид (NMN), привлече значително внимание поради потенциала им да подпомагат възстановяването на NAD+, който може да е субоптимален. 

Ползи от NAD+ за здравословно стареене

Никотинамид аденин динуклеотидът (NAD+) е ключов коензим за клетъчния метаболизъм, митохондриалната функция и геномната стабилност. 

Изследванията показват, че нивата на NAD+ намаляват с възрастта, ежедневния метаболитен стрес и факторите, свързани с неоптималния начин на живот. NAD+ подпомага критични клетъчни процеси, включително:

• Енергиен метаболизъм
• Митохондриално окислително фосфорилиране
• Възстановяване на ДНК
• Редокс баланс
• Синтез на стероидни хормони

Свързаното с възрастта намаляване на NAD+ е свързано с митохондриална дисфункция, повишен оксидативен стрес и намален капацитет за възстановяване на клетките, което може да повлияе на цялостното когнитивно здраве и метаболитен баланс. Поради това стратегиите за повишаване на NAD+ представляват нарастващ клиничен интерес.

Разликата между NR и NMN

Никотинамид рибозид (NR)

Макар че NR и NMN са структурно сходни, само NR може да преминава през клетъчните мембрани чрез еквилибративни нуклеозидни транспортери (ENT) и се счита за бионалична форма на витамин B3. 

Никотинамиден мононуклеотид (NMN)

NMN, поради фосфатната си група, не може да навлезе директно в клетките и трябва да се преобразува извънклетъчно в NR, преди да се осъществи синтезът на NAD+. Множество изследвания с изотопно маркиране и ензимни изследвания показват, че CD73 дефосфорилира диетичния NMN до NR и че след като се образува NR, той се транспортира в клетките и се превръща в NAD+.

Разлики в абсорбцията

В проучване, публикувано в Nature Metabolism, изследователите идентифицират транспортен протеин - NMN транспортер (Slc12a8) - в тънките черва на мишки.  Въпреки това NMN транспортерът Slc12a8 все още не е идентифициран в други клетки и тъкани или при хора. Функционалната значимост или съществуването на Slc12a8 при хората остава спорно и до голяма степен не е подкрепено от независими анализи. В FEBS Letters 2023 (FEBS Letters е нестопанско научно списание с рецензии, публикувано от името на Федерацията на европейските биохимични дружества (FEBS)) изследователите проследяват метаболизма на изотопно маркирания NMN в чревната тъкан на мишки със и без аблация на микробиома (отстраняване на чревни бактерии). Те изследват дали чревният микробиом играе роля в метаболизма на NMN. Третирането със 100% маркиран NMN води до поразително увеличение на немаркираните метаболити на NAD+. Всъщност се наблюдава значително повишаване на нивата на ендогенния NR в червата както на третираните, така и на нетретираните с антибиотици мишки. Освен това бе установено, че маркираният NMN присъства в преобладаващата си част като NR в чревната тъкан, което предполага, че дефосфорилирането на NMN е основният път за неговото усвояване. 

 В резултат на това извънклетъчното превръщане на NMN в NR е признато за преобладаващ физиологичен път за биосинтеза на NAD+ от NMN.    

Кой е по-добрият NAD+ бустер?

Преки предклинични и клинични изпитвания показват, че NR е по-ефективен в повишаването на клетъчния и системния NAD+ от NMN. В едно in vivo проучване пероралният NR повишава чернодробния NAD+ с 220%, в сравнение със само 170% за NMN при еднакви дози, което отразява приблизително 23% по-голяма ефективност.⁷  

Клиничните изследвания обаче са разнопосочни. Скорошно проучване установи, че след 8 дни ежедневно приемане на NR, пероралният NR повишава нивата на NAD+ в кръвта ~2,3 пъти повече от NMN при еднакви дози. Едно по-дълго проучване установи, че след 14-дневен прием NR и NMN сравнително повишават нивата на NAD+ в цялата кръв.¹² За разлика от това, при сравняване на две отделни проучвания с хора, NR води до по-голямо увеличение на NAD+ в цялата кръв след 2 седмици добавяне в сравнение с NMN.^13,14

Освен това NR осигурява по-голяма защита срещу ДНК увреждания, предизвикани от цисплатин, в култивирани клетки, отколкото NMN, което подчертава ползите му за геномната стабилност и клетъчната устойчивост.¹⁵

Двоен режим на действие: Повишаване на синтеза и инхибиране на консумацията

Освен способността си да увеличава производството на NAD+, NR също така инхибира CD38 - ензим, който консумира NAD+ и чиято активност се увеличава с напредването на възрастта и възпалението.  Потискайки CD38, NR спомага за запазване на резервоарите от NAD+ и противодейства на свързаните с възрастта спадове. По този начин NR подпомага увеличеното производство и запазва съществуващите нива на NAD+. Както споделям с моите пациенти, това помага за предотвратяване на загубите, подобно на поговорката "спестена стотинка е спечелена стотинка". За разлика от него, според последните проучвания NMN не показва сравнимо инхибиране на CD38 in vitro. Този инхибиращ ефект на NR и липсата на такъв при NMN бяха подкрепени и от скорошни ex vivo анализи на човешка пълна кръв.

Сравнение на главите

Продължават да съществуват опасения по отношение на чистотата на NMN, тъй като 64% от взетите проби от добавки с NMN не отговарят на твърденията на етикета при анализите на пазара. Само 14% отговарят на изискванията на етикета, а 23% са малко под тях.¹⁸

• NR директно навлиза в клетките чрез ENT, докато NMN трябва да се преобразува в NR. 
• В някои проучвания NR повишава повече NAD+, но клиничните резултати са смесени.
• NR поддържа инхибирането на CD38, което може да помогне за запазването на NAD+, докато NMN не изглежда да го прави

Заключение

Като лекари, нашите пациенти зависят от нас, за да осигурим научна проверка на най-ефективните, безопасни и основани на доказателства клинични интервенции в подкрепа на техните индивидуални усилия за подобряване на здравето. Двойната способност на NR да повишава NAD+, да потиска механизмите на възрастовия упадък и да отговаря на строгите регулаторни стандарти подчертава неговото първостепенно значение в научно обоснованите добавки. Непоследователният контрол на качеството на NMN на пазара е проблем за нас в клиничната практика и за нашите пациенти.

Препратки:

1. Fletcher, R.S., Ratajczak, J., Doig, C.L., Oakey, L.A., Callingham, R., Xavier, G.D.S. et al. (2017) Nicotinamide riboside kinases display redundancy in mediating nicotinamide mononucleotide and nicotinamide riboside metabolism in skeletal muscle cells. Molecular Metabolism, 6, 819-32. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.05.011
2. Grozio, A., Sociali, G., Sturla, L., Caffa, I., Soncini, D., Salis, A. et al. (6AD) CD73 протеин като източник на извънклетъчни прекурсори за устойчив NAD+ биосинтез в третирани с FK866 туморни клетки*. Journal of Biological Chemistry, 288, 25938-49. https://doi.org/10.1074/jbc.m113.470435
3. Kropotov, A., Kulikova, V., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. et al. (2021) Equilibrative Nucleoside Transporters Mediate the Import of Nicotinamide Riboside and Nicotinic Acid Riboside into Human Cells. Международно списание за молекулярни науки, 22, 1391.
4. Grozio, A., Mills, K.F., Yoshino, J., Bruzzone, S., Sociali, G., Tokizane, K. et al. (2019) Slc12a8 е никотинамиден мононуклеотиден транспортер. Nature Metabolim, 1, 47-57. https://doi.org/10.1038/s42255-018-0009-4
5. Kim, L., Chalmers, T.J., Madawala, R., Smith, G.C., Li, C., Das, A. et al. (2023) Host-microbiome interactions in nicotinamide mononucleotide (NMN) deamidation. FEBS Letters,. https://doi.org/10.1002/1873-3468.14698
6. Mateuszuk, Ł., Campagna, R., Kutryb-Zając, B., Kuś, K., Słominska, E.M., Smolenski, R.T. et al. (8AD) Обръщане на ендотелната дисфункция от никотинамид мононуклеотид чрез извънклетъчно превръщане в никотинамид рибозид. Biochemical Pharmacology, 178, 114019. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114019
7. Ratajczak, J., Joffraud, M., Trammell, S.A.J., Ras, R., Canela, N., Boutant, M. et al. (2016) NRK1 контролира метаболизма на никотинамидния мононуклеотид и никотинамидния рибозид в клетките на бозайниците. Nature Communications, 7, 13103. https://doi.org/10.1038/ncomms13103
8. Nikiforov, A., Dölle, C., Niere, M. and Ziegler, M. (2011) Pathways and Subcellular Compartmentation of NAD Biosynthesis in Human Cells. Journal of Biological Chemistry, 286, 21767-78. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.213298
9. Kulikova, V., Shabalin, K., Nerinovski, K., Yakimov, A., Svetlova, M., Solovjeva, L. et al. (2019) Degradation of Extracellular NAD+ Intermediates in Cultures of Human HEK293 Cells. Метаболити, 9, 293. https://doi.org/10.3390/metabo9120293
10. Sauve, A.A., Wang, Q., Zhang, N., Kang, S., Rathmann, A. и Yang, Y. (2023) Triple-Isotope Tracing for Pathway Discernment of NMN-Induced NAD+ Biosynthesis in Whole Mice. Международно списание за молекулярни науки, 24, 11114. https://doi.org/10.3390/ijms241311114
11. Berven, H., Svensen, M., Eikeland, H., Tvedten, N., Sheard, E. V., Af Geijerstam, S. A., Søgnen, M., McCann, A., Arnsten, L., Årseth, O., Skjeie, V., Hjellbrekke, A., Skeie, G.-O., Torres Cleuren, Y. N., Nido, G. S., Riemer, F., & Tzoulis, C. (2026). Фармакокинетично изследване на увеличаването на NAD в кръвта и мозъка чрез перорално добавяне на прекурсори. iScience, 114764. https://doi.org/10.1016/j.isci.2026.114764
12. Christen, S., Redeuil, K., Goulet, L., Giner, M.-P., Breton, I., Rota, R., Frézal, A., Nazari, A., Van den Abbeele, P., Godin, J.-P., Nutten, S., & Cuenoud, B. (2026). Диференцираното въздействие на три различни NAD+ бустера върху циркулаторния NAD и микробния метаболизъм при хора. Nature Metabolism, 8, 62-73. https://doi.org/10.1038/s42255-025-01421-8
13. Conze, D., Brenner, C. и Kruger, C.L. (2019) Безопасност и метаболизъм на дългосрочното приложение на NIAGEN (никотинамид рибозид хлорид) в рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано клинично изпитване на здрави възрастни с наднормено тегло. Научни доклади, 9, 9772. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46120-z
14. Pencina, K.M., Lavu, S., Santos, M. dos, Beleva, Y.M., Cheng, M., Livingston, D. et al. (2022) MIB-626, перорална форма на микрокристален уникален полиморф на β-никотинамид мононуклеотид, увеличава циркулиращия никотинамид аденин динуклеотид и неговия метаболом при възрастни на средна и напреднала възраст. Списанията по геронтология: Серия А, 78, 90-6. https://doi.org/10.1093/gerona/glac049
15. Qiu, S., Zhang, Y., Shao, S., Zhang, Y., Yin, J., Xu, X. et al. (2023) Nicotinamide Mononucleotide Versus Nicotinamide Riboside in The Protective Effects of Cisplatin-induced DNA Damage in HeLa Cells. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3177159/v1
16. Covarrubias, A.J., Perrone, R., Grozio, A. и Verdin, E. (2021) Метаболизъм на NAD+ и ролята му в клетъчните процеси по време на стареенето. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 22, 119-41. https://doi.org/10.1038/s41580-020-00313-x
17. Roboon, J., Hattori, T., Ishii, H., Takarada-Iemata, M., Nguyen, D.T., Heer, C.D. et al. (2021) Инхибирането на CD38 и добавянето на никотинамид рибозид подобряват индуцираното от липополизахарид микроглиално и астроцитно невровъзпаление чрез увеличаване на NAD+. Journal of Neurochemistry, 158, 311-27. https://doi.org/10.1111/jnc.15367
18. Kao, G., Zhang, X.-N., Nasertorabi, F., Katz, B.B., Li, Z., Dai, Z. и др. (2024) Никотинамид рибозид и CD38: ковалентно инхибиране и маркиране на живи клетки. JACS Au, 4, 4345-60. https://doi.org/10.1021/jacsau.4c00695
19. Tinnevelt, G.H., Engelke, U.F.H., Wevers, R.A., Veenhuis, S., Willemsen, M.A., Coene, K.L.M. et al. (2020) Variable Selection in Untargeted Metabolomics and the Danger of Sparsity (Селекция на променливи в нецеленасочената метаболомика и опасността от рядкост). Метаболити, 10, 470. https://doi.org/10.3390/metabo10110470
20. Cooperman T, M.D. Преглед на добавките за усилване на NAD (NAD+/NADH, Никотинамид рибозид, NMN) & amp; Топ избори. ConsumerLab.com. https://www.consumerlab.com/reviews/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/nmn-nadh-nicotinamide-riboside/