Ресвератрол: Мощен антиоксидант, който може да е от полза за психичното здраве

Какво е ресвератрол?

Ресвератролът (RSV) е естествено срещащ се полифенол, който функционира като фитоестроген. Намира се в горските плодове, ядките, грозде и други растителни източници, които се използват широко в азиатската медицина. Натрупващите се резултати от изследвания върху животни и хора потвърждават, че ресвератролът може да има благоприятни ефекти върху различни медицински и психиатрични разстройства, които се дължат на противовъзпалителни и антиоксидантни ефекти, но резултатите от повечето клинични изпитвания върху хора са ограничени поради недостатъци в дизайна на изследването и малкия размер на извадката. Тъй като ресвератролът може да доведе до подобни промени в генната експресия, предизвикани от ограничаването на калориите, той се изследва за потенциалните му ефекти върху удължаването на живота, но резултатите от изследванията върху нечовекоподобни примати са противоречиви. 

Как действа ресвератролът?

Благоприятните ефекти на ресвератрол върху настроението, тревожността и когнитивните функции могат да бъдат медиирани от различни механизми. Натрупващите се резултати от изследванията потвърждават, че ресвератролът има защитно действие срещу невродегенеративни заболявания и може да забави прогресията на когнитивните симптоми. Резултатите от проучвания върху животни показват, че ресвератролът може да има невропротективен ефект върху болестта на Паркинсон, болестта на Хънтингтън, множествената склероза, болестта на Алцхаймер и други невродегенеративни заболявания. Резултатите от проучвания in vivo показват, че предизвиканите от ресвератрол антидепресивни и анксиолитични ефекти се медиират от инхибирането на фосфодиестераза 4. В наскоро публикувано проучване се съобщава, че ресвератролът предотвратява и възстановява окислителното увреждане на протеини и липиди в много области на мозъка при животински модел на мания. Благоприятните ефекти на ресвератрола върху болестта на Алцхаймер може да се дължат на ролята му за намаляване на риска от метаболитен синдром, което води до намаляване на възпалението в тялото и мозъка, разширяване на мозъчните артерии и директни невропротективни ефекти върху мозъчните области в медиалния кортекс и хипоталамуса. И накрая, ресвератролът предизвиква епигенетични промени в ДНК, което може да намали риска от развитие на различни видове хронични заболявания.

Как ресвератролът може да повлияе на когнитивната функция?

Натрупването на резултати от клинични изпитвания върху животни и няколко клинични изпитвания върху хора доведе до нарастващ интерес към ресвератрола за подобряване на когнитивните функции при здрави възрастни и като потенциално средство за лечение на болестта на Алцхаймер и други дегенеративни неврологични заболявания.

Досегашните резултати от проучванията върху когнитивните ефекти на ресвератрола и други фитоестрогени при здрави хора са противоречиви, което вероятно отразява разликите в дозировката, продължителността на изследването и тестовете, използвани за оценка на когнитивните функции. При здрави мъже, които са били подложени на краткосрочно лечение с ресвератрол (250 до 500 mg), се наблюдава дозозависимо увеличение на мозъчния кръвоток, но не се наблюдава подобрение на когнитивната функция. При 4-седмично проучване здрави възрастни, лекувани с ресвератрол 500 mg, отчитат значително намаляване на умората, но не и промени в когнитивното представяне. В 26-седмично проучване здрави възрастни хора с наднормено тегло, лекувани с комбиниран режим на ресвератрол и кверцетин , са получили подобрения в паметта и е установено, че имат подобрена функционална свързаност в хипокампуса и по-висок мозъчен глюкозен метаболизъм. Ресвератролът може да има подобряващ когнитивните функции ефект при здрави възрастни хора. Систематичен преглед на 23 рандомизирани контролирани проучвания установява малки до средни по размер подобрения в когнитивната функция при по-възрастни мъже и жени след менопауза, които приемат ресвератрол 150-200 mg/ден в продължение на най-малко 14 седмици. Подобрената когнитивна функция е свързана с подобрен мозъчен кръвоток.

Полифенолите, включително ресвератрол и други, са обект на нарастващ изследователски интерес поради потенциалната им роля в превенцията на болестта на Алцхаймер, но тази работа все още е на много ранен етап и са проведени малко клинични изпитвания върху хора. В плацебо-контролирано двойно-сляпо многоцентрово 52-седмично проучване фаза 2, изследващо безопасността и поносимостта на ресвератрол, лицата (N=119) с диагноза лека до умерена степен на болестта на Алцхаймер (БА) са рандомизирани на плацебо срещу ресвератрол. Лицата, лекувани с ресвератрол, са започнали с 500 mg дневно и са увеличавали приема с по 500 mg на всеки 13 седмици до максимална доза от 2000 mg дневно. Данните, събрани по време на проучването, включват биомаркери на БА, обемна магнитно-резонансна томография и клинични резултати. Установено е, че при лицата от групата с ресвератрол нивата на биомаркерите в CSF намаляват по-бавно, което може да отразява намаленото натрупване на амилоид-бета в мозъка. Важно е да се отбележи, че в групата с ресвератрол са намалени и нивата на MMP-9 - биомаркер, свързан с повишен риск от невродегенеративни процеси, свързани с БА. Това откритие предполага, че ресвератролът играе пряка невропротективна роля, като намалява пропускливостта на кръвно-мозъчната бариера за провъзпалителни молекули. Най-често съобщаваните нежелани ефекти са гадене, диария и загуба на тегло. В ретроспективно проучване анализът на подгрупа от лица с БА, които са получавали ресвератрол в (горепосоченото) проучване фаза II, показва значително подобрение на CSF и плазмените биомаркери в сравнение с плацебо групата, както и подобрени резултати по отношение на дейностите от ежедневието (ADL). Необходими са допълнителни проучвания, за да се интерпретира значението на промените в биомаркерите на БА, свързани с ресвератрол.  

Ресвератрол и депресия

Изследванията на ресвератрол като потенциално средство за лечение на депресивно настроение са в много ранен етап. Резултатите от проучвания in vivo и при животни показват, че ресвератролът има невропротективно действие срещу патологични промени в мозъка, предизвикани от оксидативен стрес и възпаление, които могат да се проявят като депресивно настроение. Тези открития доведоха до засилен интерес към ресвератрола като потенциален антидепресант.  

Безопасен ли е ресвератролът? 

Ресвератролът като цяло се понася добре при обичайно препоръчваните дози. Най-често срещаните странични ефекти на ресвератрола са диария, гадене и загуба на тегло. По-тежки странични ефекти са докладвани при високи дози до 2000 mg два пъти дневно. Не са докладвани нежелани лекарствени взаимодействия, но е известно, че високите дози ресвератрол инхибират ензимите цитохром Р450, което води до потенциални взаимодействия с много лекарства. 

Как да извлечем максимума от допълването с ресвератрол 

Важна област на текущите изследвания е свързана с разработването на продукти с по-голяма бионаличност, за да се засилят потенциалните благоприятни ефекти на ресвератрола върху тялото и мозъка. Когато се приема самостоятелно, потенциалните когнитивни ползи от ресвератрола могат да бъдат ограничени от ниската му бионаличност, дължаща се на ниската му стабилност, бързото му окисление при излагане на топлина и светлина, ниската му разтворимост във вода, както и на високата му степен на усвояване в черния дроб. Резултатите от проучвания in vivo и върху животни показват, че както бионаличността, така и ефикасността на ресвератрола при различни клинични показания могат да бъдат подобрени, когато се приема в комбинация с други природни продукти. Неотдавнашно проучване установи, че комбинирането на ресвератрол с пиперин значително увеличава бионаличността в мозъка и води до увеличаване на мозъчния кръвоток, но не подобрява когнитивната функция или настроението. Необходими са мащабни изпитвания върху животни и хора, за да се изясни как генетичните различия, възрастта, полът, диетата и променливостта на микробиома влияят върху бионаличността на ресвератрола. Междуиндивидуалните различия в бионаличността предполагат, че минималната ефективна доза ресвератрол - приемана самостоятелно или в комбинация с други природни продукти или като допълнение към лекарства - трябва да се оценява за всеки отделен случай.

В момента се полагат усилия за подобряване на бионаличността на ресвератрола чрез нови системи за доставка и полусинтетични производни, включително нанокапсулиране в липидни наноносители или липозоми, наноемулсии и други подходи. Докладвани са обещаващи първи резултати, но са необходими повече проучвания in vivo, за да се определят подходи, които са подходящи и безопасни за клинична употреба. 

Ресвератролът е обещаващо съединение 

Ресвератролът обещава да бъде важен бъдещ нефармакологичен метод за лечение на много медицински и невропсихиатрични разстройства. Изследванията на ресвератрола като потенциално средство за лечение на когнитивния упадък при болестта на Алцхаймер, други невродегенеративни заболявания и депресивно настроение са все още в начален етап. Досега повечето данни от изследвания са получени от проучвания върху животни. Проведени са само няколко клинични изпитвания върху хора, предимно върху здрави пациенти. Необходими са големи, дългосрочни плацебо-контролирани клинични изпитвания върху хора, за да се оцени профилът на безопасност на ресвератрола, да се характеризират допълнително потенциалните взаимодействия с други природни продукти или лекарства, да се идентифицират препарати, които увеличават бионаличността, и да се определят оптималните безопасни дози за медицински и нервно-психични разстройства.

Препратки:

1. Adeghate E, Donath T, Adem A. (2013) Болест на Алцхаймер и захарен диабет: имат ли нещо общо помежду си? Curr Alzheimer Res.; 10:609-617. 
2. Amri A, Chaumeil JC, Sfar S, Charrueau C. (2012) Приложение на ресвератрол: Какви са решенията за формулиране на ограниченията на бионаличността? J Control Release.; 158:182-193. 
3. Baur JA, Sinclair DA. (2006) Терапевтичен потенциал на ресвератрола: доказателства in vivo. Nat Rev Drug Discov.; 5:493-506. 
4. Blanchet J, Longpre F, Bureau G, Morissette M, DiPaolo T, et al (2008) Resveratrol, полифенол от червено вино, защитава допаминергичните неврони при мишки, третирани с MPTP. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry.; 32:1243-1250. 
5. Chimento, A., De Amicis, F., Sirianni, R., Stefania, M. et al (2019) Progress to Improve Oral Bioavailability and Beneficial Effects of Resveratrol  J Mol Sci.; 20(6): 1381.
6. Colman RJ, Beasley TM, Kemnitz JW, Johnson SC, Weindruch R, Anderson RM. (2014) Caloric restriction reduces age-related and all-cause mortality in rhesus monkeys (Ограничението на калориите намалява свързаната с възрастта и всички причини смъртност при маймуните резус). Nat Commun.; 5:3557. 
7. Cottart CH, Nivet-Antoine V, Beaudeux JL. (2014) Преглед на последните данни за метаболизма, биологичните ефекти и токсичността на ресвератрол при хора. Mol Nutr Food Res.; 58:7-21. 
8. De Santi SC, Pietrabissa A, Spisni R, Mosca F, Pacifici GM. (2000) Сулфатиране на ресвератрол, естествено съединение, съдържащо се във виното, и неговото инхибиране от естествени флавоноиди. Xenobiotica.; 30:857-866.
9. Dhakal S, Kushairi N, Phan CW, Adhikari B, Sabaratnam V., et al (2019) Dietary Polyphenols: A Multifactorial Strategy to Target Alzheimer's Disease (Многофакторна стратегия за борба с болестта на Алцхаймер). Int J Mol Sci.;20(20). pii: E5090. 
10. Farhan M, Ullah MF, Faisal M, Farooqi AA, Sabitaliyevich UY, et al (2019) Differential Methylation and Acetylation as the Epigenetic Basis of Resveratrol's Anticancer Activity. Лекарства (Базел). 13;6(1). pii: E24.
11. Foti Cuzzola V, Ciurleo R, Giacoppo S, Marino S, Bramanti P.(2011) Ролята на ресвератрола и неговите аналози при лечението на невродегенеративни заболявания: фокус върху последните открития. CNS Neurol Disord Drug Targets.; 10:849-862. 
12. Johnson JJ, Nihal M, Siddiqui IA, Scarlett CO, Bailey HH, et al (2011) Повишаване на бионаличността на ресвератрол чрез комбинирането му с пиперин. Mol Nutr Food Res.; 55:1169-1176. 
13. Kennedy DO, Wightman EL, Reay JL, Lietz G, Okello EJ, et al (2010) Effects of resveratrol on cerebral blood flow variables and cognitive performance in humans: a double-blind, placebo-controlled, crossover investigation. Am J Clin Nutr.; 91:1590-1597. 
14. Kim D, Nguyen MD, Dobbin MM, Fischer A, Sananbenesi F, et al (2007) SIRT1 деацетилаза предпазва от невродегенерация в модели на болестта на Алцхаймер и амиотрофична латерална склероза. EMBO J.; 26:3169-3179. 
15. Kumar P, Padi SS, Naidu PS, Kumar A. (2006) Ефект на ресвератрол върху биохимичните и поведенческите промени, предизвикани от 3-нитропропионова киселина: възможни невропротективни механизми. Behavior Pharmacol. 17:485-492. 
16. La Porte C, Voduc N, Zhang G, Seguin I, Tardiff D, Singhal N, Cameron DW. (2010) Фармакокинетика в стабилно състояние и поносимост на транс-ресвератрол 2000 mg два пъти дневно с храна, кверцетин и алкохол (етанол) при здрави хора. Clin Pharmacokinet.; 49:449-454. 
17. Mattison JA, Roth GS, Beasley TM, Tilmont EM, Handy AM, et al (2012) Impact of caloric restriction on health and survival in rhesus monkeys from the NIA study. Nature.; 489:318-321. 
18. Maturitas. 2014 Mar;77(3):209-20. Фитоестрогени и когнитивна функция: преглед. Soni M1, Rahardjo TB2, Soekardi R2, Sulistyowati Y2, Lestariningsih2, Yesufu-Udechuku A3, Irsan A4, Hogervorst E5.
19. Menegas S, Ferreira CL, Cararo JH, Gava FF, et al (2019) Resveratrol protects the brain against oxidative damage in a dopaminergic animal model of mania. Metab Brain Dis.;34(3):941-950.
20. Mercken EM, Carboneau BA, Krzysik-Walker SM, de Cabo R. (2012) За мишките и хората: ползите от ограничаването на калориите, упражненията и миметиците. Ageing Res Rev.; 11:390-398. 
21. Miller RA, Harrison DE, Astle CM, Baur JA, Boyd AR, et al (2011) Strong R. Рапамицинът, но не и ресвератролът или симвастатинът, удължава живота на генетично хетерогенни мишки. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 66:191-201. 
22. Moussa C, Hebron M, Huang X, Ahn J, Rissman RA., et al (2017) Resveratrol regulates neuro-inflammation and induces adaptive immunity in Alzheimer's disease. J Neuroinflammation. 2017 Jan 3;14(1):1. 
23. Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, et al (2008) Ресвератролът забавя свързаното с възрастта влошаване и имитира транскрипционните аспекти на хранителното ограничение, без да удължава продължителността на живота. Cell Metab.; 8:157-168. 
24. Попат Р, Плеснер Т, Дейвис Ф, Кук Г, Кук М и други (2013) Проучване фаза 2 на SRT501 (ресвератрол) с бортезомиб при пациенти с рецидивирал или рефрактерен мултиплен миелом. Br J Haematol.; 160:714-717. 
25. Santos AC, Veiga F, Ribeiro AJ. (2011) Нови системи за доставяне за подобряване на бионаличността на ресвератрол (New delivery systems to improve the bioavailability of resveratrol). Expert Opin Drug Deliv. 2011 Aug;8(8):973-90. 
26. Shindler KS, Ventura E, Dutt M, Elliott P, Fitzgerald DC, Rostami A. (2010) Оралният ресвератрол намалява невронните увреждания в модел на множествена склероза. J Neuroophthalmol.; 30:328-339. 
27. Smoliga JM, Colombo ES, Campen MJ. (2013) По-здравословен подход към клиничните изпитвания, оценяващи ресвератрол за първична профилактика на свързаните с възрастта заболявания при здрави популации. Застаряване (Олбани, Ню Йорк); 5:495-506. 
28. Soni M, White LR, Kridawati A, Bandelow S, Hogervorst E. (2016) Консумация на фитоестрогени и риск от когнитивен упадък и деменция: С отчитане на състоянието на щитовидната жлеза и други възможни медиатори. J Steroid Biochem Mol Biol.;160:67-77.
29. Strong R, Miller RA, Astle CM, Baur JA, de Cabo R, et al (2013) Оценка на ресвератрол, екстракт от зелен чай, куркумин, оксалоцетна киселина и масло от средноверижни триглицериди върху продължителността на живота на генетично хетерогенни мишки. J Gerontol A Biol Sci Med Sci.; 68:6-16. 
30. Sun AY, Wang Q, Simonyi A, Sun GY. (2010) Resveratrol as a therapeutic agent for neurodegenerative diseases. Mol Neurobiol.; 41:375-383. 
31. Zhu X, Li W, Li Y, Xu W, Yuan Y, et al (2019) The antidepressant- and anxiolytic-like effects of resveratrol: Включването на инхибирането на фосфодиестераза-4D. Неврофармакология. 15;153:20-31.
32. Turner RS, Thomas RG, Craft S, van Dyck CH, Mintzer J. et al (2015) Рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване на ресвератрол за болестта на Алцхаймер.  Неврология. 2015 Oct 20;85(16):1383-91. 
33. Wang F, Wang J, An J, Yuan G, Hao X, Zhang Y., (2018) Ресвератролът подобрява депресивното разстройство чрез пътя на предаване на сигнала NETRIN1, медииран от екстрацелуларната сигнално-регулирана киназа/cAMP. Mol Med Rep.;17(3):4611-4618.
34. Wightman EL, Haskell-Ramsay CF, Reay JL, Williamson G, Dew T., et al (2015) Ефектите от хроничното приемане на транс-ресвератрол върху аспектите на когнитивната функция, настроението, съня, здравето и мозъчния кръвоток при здрави млади хора. Br J Nutr. 14;114(9):1427-37.
35. Wightman EL, Reay JL, Haskell CF, Williamson G, Dew TP, Kennedy DO. (2014) Ефекти на ресвератрол самостоятелно или в комбинация с пиперин върху параметрите на мозъчния кръвоток и когнитивното представяне при хора: рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, кръстосано изследване. Br J Nutr.; 112:203-213. 
36. Witte AV, Kerti L, Margulies DS, Floel A. (2014) Ефекти на ресвератрола върху ефективността на паметта, хипокампалната функционална свързаност и метаболизма на глюкозата при здрави възрастни хора. J Neurosci.; 34:7862-7870. 
37. Zaw, T., Howe, P., Wong, R. (2017) Дали добавката с фитоестрогени подобрява познавателните способности при хората? Систематичен преглед. Ann N Y Acad Sci.;1403(1):150-163.